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【注册咨询】器审中心审评六部对企业咨询的高频问题官方解答

发布时间:2020-12-09

本期内容信息来源于器审中心审评六部,内容总结了体外诊断试剂产品及设备等相关的高频问题汇总。


一、关于体外诊断试剂临床试验检测结果不一致样本的确认

临床试验方案中应明确试验用体外诊断试剂和对比试剂检测结果不一致样本的判定依据,对临床试验中判定为检测结果不一致的样本应采用“金标准”或其他合理的方法进行复核,方案中应明确用于复核的“金标准”或方法。临床试验报告中应给出最终确认的结果或判定,如无需复核,应详细说明理由。

 

二、选择体外诊断试剂临床试验机构除法规要求资质外还应考虑的因素有哪些

选择体外诊断试剂临床试验机构,除参照法规资质要求外,还应同时关注临床试验机构是否具备开展临床试验的条件和能力。首先,临床试验机构应具备开展相应检测项目的能力,应熟悉拟考核产品相应检测项目,日常开展相应检测。如为新产品新标志物,亦应选择熟悉相应方法或同类其他检测,并常规开展相关疾病诊疗工作的机构开展试验。对机构检测能力的评价应包括实验室条件及人员。其次,所选机构应能收集足够的适应症人群入组进行试验,选择对于产品特定适应症具备相应学科优势的机构开展试验。另外,临床试验机构应能够确保配合注册申报过程,包括进行必要的补充试验,配合临床试验核查等。

 

三、体外诊断试剂临床试验机构间样本如何分配?

第二类和第三类体外诊断试剂临床试验分别选择至少两家或三家临床试验机构开展,机构间的样本分布应尽量均衡,包括各机构整体样本量和病例分布。如产品包含多个适应症,不同适应症在各机构间应尽量均衡分布;如产品检测标志物包含多个,不同标志物在各机构间应尽量均衡分布。定量产品各机构入组样本均应覆盖检测范围,定性产品各机构阳性和阴性样本分别应满足统计学要求。 

指导原则中有特殊要求的情况按照指导原则执行。如《病原体特异性M型免疫球蛋白定性检测试剂注册技术审查指导原则》要求的选择不少于30例感染急性期患者采集的样本进行考核试剂与病原体分离培养鉴定方法或其他用于感染急性期判断的方法的比较研究;《药物滥用检测试剂技术审查指导原则》要求的选择检测范围内一定数量(30例)样本与参考方法(如气相色谱-质谱法)进行比对试验等,均可在其中一家机构完成。不同样本类型的对比试验等按照法规要求需在至少两家机构完成的,机构间样本分布也应均衡。

 

四、体外诊断试剂临床试验使用的试剂批次是否必须为检验批次,是否必须使用同一批次?

拟申报试剂注册检验合格后可使用检验批次或非检验批次进行临床试验,临床试验报告中应明确注明各机构所使用的试剂批号,如临床试验持续时间较长,可以根据实际情况使用多个批次。 

但应注意,体外诊断试剂临床试验、注册检验和分析性能评估等前期研究中使用的试剂应为在符合医疗器械生产质量管理体系的条件下生产的批次,生产批次的生产量应足够。对于境内产品,如临床试验批次、注册检验批次及临床前研究批次不同,应说明原因及具体的生产批次的情况。

 

五、体外诊断试剂说明书的变化是否均需申请许可事项变更?

体外诊断试剂产品说明书的内容变化包括两种情况:信息性内容的文字性变化和其他内容变化。

(一)信息性内容的文字性变化

依据《总局办公厅关于体外诊断试剂说明书文字性变更有关问题的通知》(食药监办械管〔2016〕117号),信息性内容的文字性变化可由申请人自行修改。

具体内容包括:

【基本信息】项目中体外诊断试剂的注册人或者生产企业联系方式、售后服务单位名称及联系方式、生产许可证编号或者生产备案凭证编号的变化、进口体外诊断试剂代理人联系方式的变化。其中,生产许可证编号或者生产备案凭证编号应在相应省级食品药品监督管理部门发放生产许可证或者生产备案凭证后再行修改。 

【医疗器械注册证编号/产品技术要求编号】项目,在相应食品药品监督管理部门发放医疗器械注册证后,导致该项内容变化的情况,注册人应自行修改。

【标识的解释】项目,因注册人按照YY/T 0466系列标准完善体外诊断试剂说明书中相应标识的解释内容,导致该项内容变化,但不涉及其他需办理许可事项变更的情况,注册人应自行修改。

【主要组成成分】中列明,必须配套使用的医疗器械或体外诊断试剂,由于相应食品药品监督管理部门发放医疗器械注册证/备案凭证后,导致说明书中载明的配套使用的医疗器械或体外诊断试剂注册证编号/备案凭证编号发生变化的情况,注册人应自行修改。

(二)其他内容变化

作为注册证附件,体外诊断试剂说明书的内容应视为注册证载明内容,除上述信息性内容外,其他内容变化应通过许可事项变更申请进行修改。

说明书更改告知不适用于体外诊断试剂。

 

六、体外诊断试剂仪器设备的产品性能研究资料应关注哪些方面?

提交的产品性能研究资料,应当关注以下方面:

1.产品技术要求的研究和编制说明,通常包括技术要求规定的产品性能研究、安全性研究(电气安全和电磁兼容)。

2.申报产品各组成模块或者模块中主要元器件的功能性研究资料,如温度控制模块、光路检测模块、加样模块、电路控制模块等。

3.软件研究。

4.申报产品临床项目分析性能的研究资料,建议申请人综合考虑申报产品可检测的被分析物情况以及主要功能,按照对申报产品评价最不利原则,对每一大类的被分析物选取有代表性的临床项目,采用临床样本进行研究。

5.产品整机性能研究。

6.环境试验。

7.产品有效期和包装研究。

8.其他适用的产品性能研究。

 

七、体外诊断试剂在进行临床试验时,如采用测序方法作为对比方法,针对测序方法应提供哪些临床资料?

1. 信息性内容:采用测序方法时,临床试验资料中应提供测序方法的相关信息。

1.1 应提供测序方法原理、测序仪型号、测序试剂及消耗品的相关信息;

1.2 应提供测序方法所用引物相关信息,如基因区段选择,分子量、纯度、功能性实验等资料。引物设计应合理涵盖考核试剂扩增的靶核酸区段、位点、及所有突变类型。

2. 方法学验证信息

2.1 对所选测序方法的分析性能进行合理验证,尤其是最低检测限的确认,建议将所选测序方法与申报试剂的相关性能进行适当比对分析。

2.2 测序方法应建立合理的阳性质控品和阴性质控品对临床样本的检测结果进行质量控制。

3.测序结果信息

除结果数据表中的测序结果外,应提交有代表性的样本测序图谱及结果分析资料。

 

八、体外诊断试剂注册申报资料中临床伦理文件的提交应注意哪些事项?

体外诊断试剂注册申报时,临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则,必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。在该部分申报资料中,应提交伦理委员会的审查意见,以及受试者的知情同意书样本。

伦理委员会同意开展临床试验的书面意见应提交原件,由伦理委员会盖章,应写明方案版本号和版本日期,应注意产品信息和临床试验信息与实际临床情况的一致性。如在试验过程中发生方案修改,应经过伦理委员会的同意,并提交伦理委员会对方案修改的意见。进行临床试验的机构均应提交伦理委员会的审查意见,如特殊医疗机构(例如疾控中心等)确无伦理委员会,则应由机构出具相关的情况说明,以及对伦理方面的意见。

如临床试验经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意,应在伦理委员会书面意见中明确免于知情同意,应避免出现实际试验免于知情同意,但伦理委员会的书面意见中仍出现知情同意书的情况。

 

九、体外诊断试剂注册申报资料中临床伦理文件的提交应注意哪些事项?

体外诊断试剂注册申报时,临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则,必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。在该部分申报资料中,应提交伦理委员会的审查意见,以及受试者的知情同意书样本。

伦理委员会同意开展临床试验的书面意见应提交原件,由伦理委员会盖章,应写明方案版本号和版本日期,应注意产品信息和临床试验信息与实际临床情况的一致性。如在试验过程中发生方案修改,应经过伦理委员会的同意,并提交伦理委员会对方案修改的意见。进行临床试验的机构均应提交伦理委员会的审查意见,如特殊医疗机构(例如疾控中心等)确无伦理委员会,则应由机构出具相关的情况说明,以及对伦理方面的意见。

如临床试验经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意,应在伦理委员会书面意见中明确免于知情同意,应避免出现实际试验免于知情同意,但伦理委员会的书面意见中仍出现知情同意书的情况。

 

十、体外诊断试剂产品有效期的确定

体外诊断试剂产品货架有效期应依据实时稳定性研究资料确定,实时稳定性研究试验应于注册申报前完成,并依据试验结果确定产品有效期。实时稳定性研究应包括至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的试验资料。 

同时,应充分考虑产品在储存、运输、使用过程中的不利条件,进行相应的稳定性研究。 

如注册申报时实时稳定性研究仍继续,可在注册申报时依据已进行的试验确定有效期,并可在后续完成相应稳定性研究后,通过变更申请延长有效期。

 

十一、是否可以通过变更形式在试剂注册单元中增加校准品、质控品?

申请人如要在原不包含校准品、质控品的体外诊断试剂注册单元中增加校准品和/或质控品,在以下情况下可以通过许可事项变更方式申请:应能够提供证据,证明申请增加的校准品和/或质控品确为该试剂注册申报时配套使用的校准品和质控品,增加的校准品和/或质控品在原产品反应体系和检验过程中与原注册产品匹配使用,注册单元内增加校准品和/或质控品不改变原产品的溯源和质量控制方式,产品注册时质量体系应能覆盖拟增加校准品与质控品。 

证明性资料可包括但不限于:试剂产品注册检验时使用拟增加校准品与质控品的证明、质量体系覆盖证明、原注册资料中能够证明上述内容的资料等。

否则不能通过许可事项变更形式在原注册单元中增加校准品和/或质控品。

 

十二、体外诊断设备环境试验要求

体外诊断设备一般在其说明书或者标签中对其使用环境条件进行了限定,因此无论境内产品还是进口产品,申请产品注册的体外诊断设备和已批准产品的使用环境条件有变化提出变更或者说明书更改告知时,均需提交产品进行环境试验的相关验证资料,以证明申报产品在其声称环境条件下的安全性和有效性。

1.申报产品具有适用的强制性标准,且标准中引用了GB/T 14710,环境试验应当作为产品技术要求的内容,参照强制性标准的要求进行引用,一般无需详细列明各实验条件,仅需写明“应当符合GB/T 14710适用章节的内容”,注册检验报告中应包含环境试验的内容。

2.申报产品无适用的强制性标准,可提交下述形式之一的文件作为环境条件对产品安全性有效性无影响的验证资料,而产品技术要求中无需引用GB/T 14710:

(1)包含环境试验的注册检验报告。

(2)环境试验的委托检验报告。

(3)环境条件对产品安全性有效性无影响的研究资料,包括:气候环境条件(温度、湿度),机械环境条件(振动、碰撞),运输条件,电源适应能力等内容。

 

十三、颌骨牵开器产品注册单元应如何划分?

颌骨牵开器主要分为上颌牵开器和下颌牵开器两类,应分为不同的注册单元。产品组成材料(包括材料牌号)不同,分为不同注册单元,若产品组成部件材料不同,但作为整体组配或组合使用的产品可按同一注册单元申报。

 

十四、关于体外诊断试剂综述资料中第(五)部分编写注意事项

体外诊断试剂注册申报资料中综述资料第(五)部分:“其他”内容的编写往往容易被忽视,该部分内容是对拟申报产品创新性和已上市同类产品情况的总结,包括同类产品在国内外批准上市的情况、相关产品所采用的技术方法及临床应用情况,申请注册产品与国内外同类产品的异同等。对于新研制的体外诊断试剂产品,需要提供被测物与预期适用的临床适应症之间关系的文献资料。

如境内、外已有同类产品上市,申请人应说明已上市同类产品的注册人、产品名称以及数量,并比较拟申报产品与同类产品在技术方法、产品性能及临床应用情况等方面的异同,在境内外临床使用的情况等。

如境内、外尚无同类产品上市,或申报产品改变常规预期用途并具有新的临床诊断意义,申请人需提供被测物与预期的临床适应症之间关系的文献资料,包括相关指南性文件、专家共识等。

 

十五、关于体外诊断试剂“抗原、抗体等主要材料供应商变更”的法规理解

《体外诊断试剂注册管理办法》(5号令)第七章第五十八条规定:“注册证及附件载明内容发生以下变化的,申请人应当向原注册部门申请许可事项变更:(一)抗原、抗体等主要材料供应商变更的”。关于本条款的执行解释如下:

1.许可事项变更仅针对注册证及其附件载明内容,即产品技术要求附录中明确载明的主要原材料供应商的变更。未在注册证及其附件内容中载明的主要原材料供应商的变更,如第二类体外诊断试剂的产品技术要求无附件的情形,申请人应在产品主要原材料供应商发生变更时自行对变更情形进行研究及质量控制,无需申报许可事项变更。

2.“抗原、抗体等主要材料供应商变更的”情形,仅限于主要原材料的供应商变更,主要原材料自身发生变化的,如抗体本身发生变化等情形,均不属于变更事项。

 

十六、国家参考品发布和更新后,不同注册阶段的试剂检验相关执行问题

《体外诊断试剂注册管理办法》(5号令)第二十五条规定“有国家标准品、参考品的产品应当使用国家标准品、参考品进行注册检验。” 《国家食品药品监督管理总局关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》(2014年第44号)附件4《体外诊断试剂延续注册申报资料要求及说明》要求:“如有国家标准品、参考品发布或者更新的,应提供产品能够符合国家标准品、参考品要求的产品检验报告。产品检验报告可以是自检报告、委托检验报告或符合相应通知规定的检验报告。”

基于以上要求,体外诊断试剂产品注册申报和延续注册时,如有适用的国家标准品、参考品发布或者更新的(以国家标准品、参考品公开的说明书为依据,判断其对产品的适用性),均应符合国家参考品要求。其中,产品注册申报时,如检验收样日期前国家标准品、参考品已发布或更新,应使用国家标准品、参考品进行注册检验或委托检验并符合其要求;延续注册时,如延续申请受理日期前国家标准品、参考品已发布或更新,应使用国家标准品、参考品进行自检或委托检验并符合其要求。如产品已获得医疗器械注册证,亦可通过许可事项变更申请形式,修订产品技术要求中对新发布的国家标准品、参考品的符合性要求,提交产品符合国家标准品、参考品的自检报告或委托检验报告。

 

十七、如何确定多项联检试剂是否可以作为同一注册单元?

多项标物联合检测,首先应考虑多项标物是否存在协同诊断意义,联检产品应能够针对统一的适用人群、适应症,考虑临床应用的联合检测需求和必要性。无协同诊断意义的多项标物不建议设计为联检试剂。

对于多项联检试剂盒不同的排列组合,可作为同一注册单元。不同组合的情形仅限于各单项的检测反应体系之间相对独立,不相混合的情况。如:毒品检测试纸条,五项单项检测试纸条和其中三项或四项的联检卡,对于产品本身来讲,无论是联检还是拆分,其单项检测之间相对独立互不干扰,性能不存在差异,如果作为同一注册单元,提交所有五项的所有技术资料能够涵盖所有产品。对于不同组合的联检试剂盒,可以将产品名称统一为与产品相关的适应症名称,如包含三项的联检试剂与五项联检试剂作为同一注册单元,命名为多项毒品联合测定试剂盒(胶体金法)。但是单项检测试剂盒因产品名称及用途等无法与多项检测试剂盒统一,不建议与多项联检试剂作为同一注册单元。又如:芯片杂交法的多项检测试剂、每个被检物(待测基因)单管反应的PCR方法的多项检测试剂。但各被测物反应体系相混合的情况,不属于上述情形,如多个被检物混合在一管反应体系中的PCR试剂等。

如产品注册单元中包含多项联检的不同组合,则注册检验/委托检验和临床评价等应使用最全项目组合的规格进行,产品性能研究资料应覆盖所有被测物。

 

十八、试剂盒说明书中的参考值涉及不同的年龄分布,应怎样进行临床试验样本选择?

临床试验设计过程中,纳入病例数除关注总体病例数、阳性和阴性病例数分布、干扰病例外,还应关注必要的病例分组、分层的需求。如试剂盒参考值在不同年龄段人群中有不同区间,在病例纳入时,应考虑不同年龄段人群的差异,分别纳入有统计学意义数量的不同年龄段人群,每个分段的人群中阳性和阴性病例比例应均衡。如参考值年龄分段较多,按照上述要求入组的总体病例数可能高于《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》规定的最低样本量的要求。

 

十九、体外诊断试剂产品说明书“标识的解释”项涉及修改如何执行?

按照《总局办公厅关于体外诊断试剂说明书文字性变更有关问题的通知》(食药监办械管[2016]117号),体外诊断试剂说明书信息性内容的文字性变化可由注册人自行修改,其中包括体外诊断试剂说明书“标识的解释”项目,因注册人按照YY/T0466系列标准完善体外诊断试剂说明书中相应标识的解释内容,导致该项内容变化,但不涉及其他需办理许可事项变更的情况,注册人应自行修改。此处YY/T0466系列标准可为YY/T0466系列标准或其对应的ISO 15223标准。 如注册人自行修改,应在延续注册时予以说明。

 

二十、体外诊断试剂临床试验中能否使用冻存样本?

体外诊断试剂产品临床试验中需使用符合入组标准的病例样本进行试验,在具体样本入组时除注意病例的选择外(此部分内容见共性问题“关于体外诊断试剂临床试验入组病例样本的常见问题”),还应注意样本的保存条件。原则上,临床试验样本的使用应最大可能与试剂临床使用过程中样本的状态一致,如临床使用状态为新鲜采集后检测,则应考虑使用新鲜采集的样本进行临床试验。如临床使用过程中可能存在样本保存过程(如一定条件下冻存),且说明书中样本保存条件明确了相应的样本保存条件及有效期,则临床试验中亦可纳入部分相应保存条件下的样本。无论使用新鲜采集样本还是冻存样本,均应确保入组样本的保存条件和期限符合相应产品样本保存的要求。

 

二十一、新研制试剂的配套专用仪器尚未取得注册证,是否可以申请试剂注册?

对于新研制体外诊断试剂及其配套专用仪器,由于分属不同的法规管理,因此需分别提交注册申请。但试剂及其专用仪器检测性能的验证和确认是密不可分的整体验证过程,因此,在试剂和仪器均已定型的情况下,并不限定试剂和其配套专用仪器的上市顺序。但试剂注册申请时,应能够确保配套仪器及检测系统定型,如使用非本企业生产的仪器,则所使用配套仪器应已作为医疗器械在中国境内上市,并能够对其在配套仪器上的性能进行全面验证和确认。

 

二十二、体外诊断试剂临床试验中如采用核酸序列测定、GC-MS/MS等实验室检测参考方法作为对比方法进行比较研究,是否可以委托测试?

对于某些目前临床上尚不存在明确的临床诊断“金标准”,亦无可比的同类产品上市的体外诊断试剂,临床试验研究者应依据现有临床实践和理论基础,建立合理的方法,进行比较研究。对于部分体外诊断试剂,临床试验中采用核酸序列测定、GC-MS/MS等实验室检测参考方法作为对比方法进行比较研究,这些方法非临床常规检测技术,需要专门的设备仪器和试验条件,且临床试验机构可能不具备相关检测条件。对于此类情况,申请人应尽可能选择具备相应条件的临床试验机构开展临床试验,确无检测条件的部分临床试验机构可将此部分测试委托给专门的测序机构、具备一定检测资质的实验室进行检测,并对检测结果进行认可。应提交临床试验机构与受委托机构的委托证明文件,并评价对比方法的方法学研究和整体质量。不得委托申请人的实验室进行相关测试。

 

二十三、体外诊断试剂产品技术要求附录中主要原材料的供应商该如何填写?

体外诊断试剂产品技术要求附录中要求标注主要原材料的来源,如为外购应写明供应商。此处的供应商应为原材料的生产商,而不是经销商或代理商。相应的,注册变更情形中主要原材料的供应商的变更是指原材料的生产商发生变化的情形。

 

二十四、如何解决流行性感冒病毒检测试剂临床试验中H5N1亚型病例难以获得的问题?

《流行性感冒病毒核酸/抗原检测试剂注册申报资料指导原则》已发布多年,根据指导原则要求在产品临床试验中要求对我国流行过的流感病毒亚型进行包容性或交叉反应的研究。近年来在我国少有人感染高致病性禽流感H5N1亚型的报道,申请人在相关产品临床试验过程中感染该病毒亚型的临床病例获得困难,基于以上情况,在产品分析性能评估充分验证该病毒亚型检出能力的前提下,临床试验过程中可不单独收集感染该病毒亚型的临床病例对产品进行包容性或交叉反应的研究。

 

二十五、体外诊断试剂的配套质控品有何要求?

体外诊断试剂的配套质控品用于对检测系统进行质量控制。申请人应对申报试剂检测质控品的预期结果(靶值和靶值范围)进行验证,并将经验证的配套质控品在试剂说明书中予以明确。未经验证的“第三方质控品”、“其他商用质控品”等表述不应出现在产品说明书中。

 

二十六、血气检测类产品适用的样本类型是什么?

临床应用中,血气检测类产品(包括仪器和试剂)的样本类型一般为动脉全血。审评过程中依据注册申报资料的验证内容,一般将适用样本类型明确为动脉全血。如果产品适用于检测静脉全血、毛细血管全血等其他样本类型,亦应进行充分验证。

 

二十七、与免临床目录描述不一致,还可以免临床吗?

免临床目录中的产品如白介素检测试剂,目录用途描述为“用于检测人体样本中的白介素,主要用于监测机体的免疫状态、炎症反应等。”,白介素种类较多,其中产品声称符合上述用途的各种白介素检测项目均可作为免临床产品进行申报,若产品有新的预期用途,如用于特定病原体感染的辅助诊断等用

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